Made on
Tilda
Существует три кетоновых тела — ацетоацетат, бета-гидроксибутират и ацетон, — образующихся из продукта неполного расщепления свободных жирных кислот (СЖК) в печени; вклад выведения кетонов с дыханием и мочой в потерю калорий минимален.
Три кетоновых тела:
АсАц и БГБ образуются путём конденсации ацетил-КоА — продукта неполного расщепления СЖК в печени. Хотя кетоны технически могут образовываться и из некоторых аминокислот, считается, что этот путь не вносит значимого вклада в развитие кетоза.
Примерно одна треть АсАц превращается в ацетон, который выводится с дыханием и мочой. Именно это придаёт некоторым людям на кетогенной диете характерный «фруктовый» запах изо рта.
Автор отдельно отмечает: выведение ацетона через дыхание и мочу несущественно с точки зрения потери калорий — максимум до 100 ккал в сутки. Факт выведения кетонов этим путём заставил некоторых авторов утверждать, что потеря жира происходит «через мочеиспускание и дыхание». Хотя это очень условно верно (кетоны образуются из расщепления жира, и энергия действительно теряется этими путями), количество теряемых таким образом калорий в день минимально влияет на общую потерю жира.
Главная функция кетонов — заменить глюкозу как жиро-производное топливо для мозга; помимо этого, кетоны служат топливом для большинства других тканей, подавляют продукцию глюкозы печенью и потенциально снижают расщепление белка при голодании.
Автор выделяет несколько функций кетонов:
Образование кетоновых тел (кетогенез) регулируется на двух участках — в жировой клетке и в печени; третьим, менее значимым регулятором, считается фермент митохондриальная ГМГ-КоА-редуктаза.
Главными регуляторами образования кетоновых тел являются гормоны инсулин и глюкагон. Сдвиг этих гормонов — снижение инсулина и повышение глюкагона — один из основных регуляторных этапов кетогенеза.
Исследования привели к модели, включающей два участка регуляции: жировую клетку и печень. Дополнительно как третий участок регуляции предполагается фермент митохондриальная ГМГ-КоА-редуктаза (МГР), однако автор указывает, что для целей книги МГР и её эффекты не важны, и фокусируется на первых двух участках.
Расщепление жира в жировых клетках определяется прежде всего гормонами инсулином и катехоламинами. При высоком инсулине мобилизация СЖК подавляется, а запасание жира стимулируется через фермент липопротеинлипазу (ЛПЛ). При снижении инсулина СЖК мобилизуются — как из-за отсутствия инсулина, так и из-за присутствия липолитических (мобилизующих жир) гормонов, таких как катехоламины. Глюкагон, кортизол и соматотропин играют дополнительные, но менее значимые роли.
Антилиполитический эффект инсулина значительно сильнее, чем липолитический эффект катехоламинов. Если инсулин высок, липолиз блокируется даже при высоком уровне катехоламинов. Как правило, одновременно высокие уровни инсулина и катехоламинов в организме редки — поскольку стимулы, повышающие катехоламины (например, физическая нагрузка), как правило, снижают инсулин, и наоборот.
При получении соответствующего сигнала запасённый в жировой клетке триглицерид расщепляется на глицерол и три цепи СЖК. СЖК перемещаются по кровотоку, связываясь с белком альбумином. Попадая в кровоток, СЖК могут использоваться для производства энергии большинством тканей организма, за исключением мозга и некоторых других тканей.
СЖК, не использованные другими тканями, достигают печени и окисляются («сжигаются») там. Если СЖК достаточно и печень готова производить кетоновые тела, кетоны образуются и высвобождаются в кровоток.
Жировую клетку следует рассматривать как один из регуляторных участков образования кетоновых тел: недостаток СЖК предотвратит образование кетонов в печени даже в том случае, если печень настроена на синтез кетоновых тел.
Печень всегда производит небольшое количество кетонов, которые всегда присутствуют в кровотоке. При обычном питании концентрации кетонов слишком низки, чтобы иметь физиологическое значение. Кетогенная диета увеличивает количество производимых кетонов и их концентрацию в крови. Поэтому, подчёркивает автор, кетоны не следует считать токсичным веществом или побочным продуктом аномального метаболизма — это нормальное физиологическое вещество, выполняющее множество важных функций в организме.
Печень — второй участок регуляции кетогенеза и, вероятно, более важный из двух: даже при высоком уровне СЖК, если печень не находится в «кетогенном режиме», кетоны не образуются.
Главный фактор, определяющий, будет ли печень производить кетоновые тела — количество гликогена печени. Основная роль гликогена печени — поддержание нормального уровня глюкозы крови. При исключении углеводов пищи и падении глюкозы крови глюкагон сигнализирует печени расщеплять запасы гликогена до глюкозы, которая высвобождается в кровоток. Приблизительно через 12–16 часов (в зависимости от уровня активности) гликоген печени почти полностью истощается. В этот момент кетогенез резко усиливается. После истощения гликогена печени именно доступность СЖК определяет скорость продукции кетонов.
При потреблении углеводов инсулин высок, а глюкагон низок — стимулируется запасание гликогена, в печени происходит синтез жира; расщепление жира подавляется как в жировой клетке, так и в печени.
При исключении углеводов из рациона гликоген печени в конечном итоге истощается, поскольку организм пытается поддерживать уровень глюкозы крови. Глюкоза крови падает по мере истощения гликогена печени; по мере снижения глюкозы крови инсулин снижается, а глюкагон повышается — происходит общее снижение соотношения инсулин/глюкагон (I/G ratio).
По мере снижения инсулина СЖК мобилизуются из жировой клетки, обеспечивая печень достаточным субстратом для производства кетонов. Поскольку гликоген печени истощён, активируется фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 (КПТ-1), который сжигает поступающие СЖК, образуя ацетил-КоА. Ацетил-КоА накапливается и конденсируется в кетоны.
Печень способна производить от 115 до 180 г кетонов в сутки после запуска кетогенеза. Печень достигает максимальной скорости производства кетонов уже к третьему дню ограничения углеводов. После того как печень переходит в кетогенный режим, скорость образования кетоновых тел определяется исключительно скоростью поступления СЖК — это имеет значение для эффектов физической нагрузки на уровень кетоза (подробнее — в главе 21).
Истинным первичным регулятором кетогенеза в печени, помимо самого гликогена печени, является вещество малонил-КоА — промежуточный продукт синтеза жира, присутствующий в больших количествах, когда гликоген печени высок. Когда печень заполнена гликогеном, синтез жира (липогенез) высок, а расщепление жира (липолиз) — низкое.
Уровень малонил-КоА в конечном счёте определяет, начнёт ли печень производить кетоновые тела, поскольку малонил-КоА подавляет действие фермента КПТ-1 как в печени, так и в других тканях (например, в мышцах).
КПТ-1 отвечает за транспорт СЖК в митохондрии для сжигания. По мере сжигания СЖК образуется ацетил-КоА. При наличии углеводов ацетил-КоА используется для производства энергии в цикле Кребса. При отсутствии углеводов ацетил-КоА не может войти в цикл Кребса и накапливается в печени.
По мере снижения уровня малонил-КоА и активации КПТ-1 происходит быстрое окисление СЖК, что приводит к повышению уровня ацетил-КоА. Когда уровень ацетил-КоА становится высоким, он конденсируется в ацетоуксусную кислоту, которая далее может превращаться в бета-гидроксибутират и ацетон — три основных кетоновых тела.
| Участок | Процесс |
|---|---|
| Печень | Производит СЖК → кетоны, под влиянием инсулина/глюкагона |
| Кровь | Транспорт СЖК между жировой клеткой и печенью |
| Жировая клетка | Расщепляет триглицериды → СЖК, под влиянием инсулина/глюкагона |
Кетоз — нормальное физиологическое состояние, возникающее в нескольких ситуациях (голодание, высокожировая диета, после нагрузки), и принципиально отличается от патологического и потенциально смертельного диабетического/алкогольного кетоацидоза по концентрации кетонов и наличию защитных механизмов обратной связи.
Кетоз — конечный результат сдвига соотношения инсулин/глюкагон, отражающий общий переход от метаболизма, основанного на глюкозе, к метаболизму, основанному на жире. Кетоз возникает в ряде физиологических состояний: при голодании («голодный кетоз»), при потреблении высокожировой диеты («диетический кетоз») и сразу после физической нагрузки («посттренировочный кетоз»). Два патологических и потенциально смертельных состояния, при которых также возникает кетоз — диабетический кетоацидоз и алкогольный кетоацидоз.
Главное отличие между голодным/диетическим кетозом и диабетическим/алкогольным кетоацидозом — в уровне концентрации кетонов в крови. Голодный и диетический кетоз обычно не достигают опасных уровней благодаря различным механизмам обратной связи в организме. Диабетический и алкогольный кетоацидоз — оба потенциально смертельные состояния.
Все кетотические состояния возникают по одним и тем же причинам: (1) снижение инсулина и повышение глюкагона, зависящие от истощения гликогена печени; (2) увеличение доступности СЖК для печени — за счёт жира пищи или высвобождения запасённого жира тела.
В норме кетоновые тела присутствуют в кровотоке в минимальных количествах — около 0,1 ммоль/дл. Клинически кетоз определяется как концентрация кетонов выше 0,2 ммоль/дл. Кетоацидоз определяется как любая концентрация кетонов выше 7 ммоль/дл; диабетический и алкогольный кетоацидоз приводят к концентрациям до 25 ммоль — такой уровень кетоза никогда не возникнет у человека без диабета или алкогольной интоксикации.
| Метаболическое состояние | Концентрация кетонов (ммоль/дл) |
|---|---|
| Смешанная диета | 0,1 |
| Кетоз | 0,2 |
| Голодание 2–3 дня | 1 |
| После физической нагрузки | до 2 |
| Голодание 1 неделя | 5 |
| Кетогенная диета | 5–6 |
| Голодание 3–4 недели | 6–8 |
| Кетоацидоз | 8+ |
| Диабетический кетоацидоз | до 25 |
Примечание автора: концентрации кетонов выше при голодании, чем при кетогенной диете, из-за небольшого инсулинового ответа на приём пищи.
Источники данных таблицы: Mitchell GA, et al. Medical aspects of ketone body metabolism. Clinical & Investigative Medicine (1995) 18: 193–216; Robinson AM, Williamson DH. Physiological roles of ketone bodies as substrates and signals in mammalian tissues. Physiol Rev (1980) 60: 143–187.
Общее метаболическое состояние кетоза можно разделить на две категории:
Степень кетонурии (косвенный показатель кетонемии) можно измерить с помощью тест-полосок Ketostix — небольших бумажных полосок, реагирующих на кетоны мочи изменением цвета. Кетонемия всегда возникает раньше кетонурии. Концентрации кетонов колеблются в течение суток и, как правило, ниже утром, достигая пика около полуночи — вероятно, из-за суточных колебаний уровня гормонов. Кроме того, у женщин кетоз, как правило, более выраженный, чем у мужчин, а у детей кетоз развивается глубже, чем у взрослых. Также отдельные добавки, например популярный антиоксидант N-ацетилцистеин, могут давать ложноположительный результат теста на кетоз.
Различие между кетонурией и кетонемией важно с практической точки зрения: некоторые люди, полностью соблюдающие все рекомендации по достижению кетоза, могут не показывать кетонов в моче. Однако это не означает, что они технически не находятся в кетозе — кетонурия лишь косвенный показатель концентрации кетонов в крови, и измерения Ketostix могут быть неточны (подробнее — в главе 15).
Развитие кетоза указывает на два факта: во-первых, организм перешёл от метаболизма, основанного преимущественно на углеводах, к метаболизму, основанному преимущественно на жире и кетонах — это, по мнению автора, является главной целью кетогенной диеты (причины желательности такого сдвига рассматриваются в следующей главе). Во-вторых, кетоз указывает на то, что весь путь расщепления жира интактен (работает без нарушений). Отсутствие кетоза в условиях, которые должны его вызывать, указывало бы на сбой где-то в цепи расщепления жира, транспорта или окисления в печени — то есть на метаболическую аномалию, требующую дополнительной оценки.
Частое опасение в отношении кетогенных диет связано с лёгким закислением, вызванным накоплением кетоновых тел в крови. Нормальный pH крови — 7,4, и он несколько снижается на начальных этапах кетоза.
Хотя pH крови временно снижается, организм восстанавливает нормальный уровень pH в течение нескольких дней — при условии, что концентрация кетонов не превышает 7–10 ммоль. Несмотря на нормализацию pH через несколько дней, буферная способность крови снижается, что имеет значение для физической нагрузки (рассматривается в главах 18–20).
Диетический кетоз на кетогенной диете часто путают с патологическим и потенциально смертельным состоянием диабетического кетоацидоза (ДКА). ДКА возникает только при сахарном диабете 1 типа — заболевании, характеризующемся дефектом поджелудочной железы, при котором инсулин не может вырабатываться. Больные диабетом 1 типа должны делать инъекции инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы крови. У диабетиков, остающихся без инсулина в течение некоторого времени, начинает развиваться состояние, похожее на диетический кетоз, но с рядом отличий.
Хотя и диетический кетоз, и ДКА характеризуются низким соотношением инсулин/глюкагон, у человека без диабета кетоз развивается только при низкой глюкозе крови (ниже 80 мг/дл), тогда как у диабетика 1 типа кетоз развивается при крайне высокой глюкозе крови (300 мг/дл и выше).
Кроме того, полное отсутствие инсулина у диабетиков 1 типа дополнительно усиливает образование кетоновых тел. Если человек без диабета может производить 115–180 г кетонов в сутки, у диабетиков 1 типа зафиксирована продукция до 400 г кетонов в сутки. Падение pH крови при ДКА, вероятно, связано именно с этой избыточной продукцией кетонов в данных условиях.
Это повышенное образование кетонов сочетается у диабетика 1 типа с неспособностью тканей организма использовать кетоны — предположительно, потому что глюкоза крови присутствует в достаточном количестве и остаётся предпочтительным топливом. Возникает ситуация, при которой образование кетоновых тел высокое, а их использование организмом крайне низкое, что приводит к быстрому накоплению кетонов в кровотоке.
У людей без диабета существуют как минимум два механизма обратной связи, предотвращающие неконтролируемый кетоацидоз:
Эти два механизма обратной связи в совокупности предотвращают избыточное образование кетонов у человека без диабета, так как высокий уровень кетонов сам же снижает их дальнейшее образование.
У диабетиков 1 типа оба этих защитных механизма отсутствуют: их неспособность высвобождать инсулин из поджелудочной железы не позволяет высокому уровню кетонов регулировать собственную продукцию. Клиническое лечение ДКА — инъекция инсулина, которая быстро прекращает образование кетоновых тел в печени, замедляет высвобождение СЖК из жировых клеток и выводит кетоны из кровотока. Дополнительно необходимы регидратация и восполнение электролитов для коррекции последствий ДКА.
Механизмы обратной связи, присутствующие у человека, не использующего инсулин извне (то есть без диабета), предотвращают развитие метаболического кетоза до уровней неконтролируемого ДКА.
| Показатель | Обычная диета | Диетический кетоз | ДКА |
|---|---|---|---|
| Глюкоза крови (мг/дл) | 80–120 | ~65–80 | 300+ |
| Инсулин | Умеренный | Низкий | Отсутствует |
| Глюкагон | Низкий | Высокий | Высокий |
| Продукция кетонов (г/сутки) | Низкая | 115–180 | 400 |
| Концентрация кетонов (ммоль/дл) | 0,1 | 4–10 | 20+ |
| pH крови | 7,4 | 7,4 | <7,30 |
Ещё одно патологическое состояние, которое иногда путают с диетическим кетозом — алкогольный кетоацидоз. Он возникает у людей, которые длительное время не принимали пищу при интенсивном употреблении алкоголя. Этанол также влияет на образование кетоновых тел в печени, вызывая неконтролируемое кетотическое состояние, сходное с ДКА. В отличие от ДКА, алкогольный кетоацидоз легко обратим — достаточно употребить углеводы, что повышает инсулин и останавливает образование кетонов.
| Термин | Определение по тексту главы |
|---|---|
| Ацетоацетат (АсАц) | Одно из трёх кетоновых тел, образуется конденсацией ацетил-КоА |
| Бета-гидроксибутират (БГБ) | Одно из трёх кетоновых тел, образуется из ацетоацетата |
| Ацетон | Одно из трёх кетоновых тел; выводится с дыханием и мочой, даёт «фруктовый» запах |
| Липопротеинлипаза (ЛПЛ) | Фермент, стимулирующий запасание жира в жировой клетке при высоком инсулине |
| Карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 (КПТ-1) | Фермент, отвечающий за транспорт СЖК в митохондрии для окисления; активируется при снижении малонил-КоА |
| Малонил-КоА | Промежуточный продукт синтеза жира; главный регулятор активности КПТ-1 и, соответственно, кетогенеза в печени |
| Кетонемия | Накопление кетоновых тел в кровотоке; истинный индикатор наступившего кетоза, измеряется анализом крови |
| Кетонурия | Накопление и выведение кетоновых тел с мочой; косвенный индикатор кетонемии, измеряется тест-полосками Ketostix |
| Кетоз (клиническое определение) | Концентрация кетонов выше 0,2 ммоль/дл |
| Кетоацидоз (клиническое определение) | Концентрация кетонов выше 7 ммоль/дл |
| Диабетический кетоацидоз (ДКА) | Патологическое, потенциально смертельное состояние у больных диабетом 1 типа: концентрации кетонов до 25 ммоль/дл, высокая глюкоза крови, отсутствие защитных механизмов обратной связи |
| Алкогольный кетоацидоз | Патологическое состояние у людей без еды при интенсивном употреблении алкоголя; в отличие от ДКА легко обратимо приёмом углеводов |