Глава 5
Адаптации к кетозу

Главная идея главы

1. Общий обзор голодания

Ключевая мысль

Кетогенная диета метаболически почти идентична полному голоданию; критическим фактором развития кетоза является именно количество углеводов в рационе, а не количество белка или жира.

Голодание и кетогенная диета

В определённом смысле кетогенная диета идентична голоданию, за исключением того, что пища при этом потребляется. То есть метаболические эффекты и адаптации, наблюдаемые при голодании, практически идентичны тем, что наблюдаются на кетогенной диете. Главное отличие — белок и жир пищи на кетогенной диете замещают часть белка и жира, которые иначе мобилизовались бы из тканей тела при голодании.

Реакция организма на полное голодание изучена даже более подробно, чем собственно кетогенная диета, поэтому большая часть приводимых данных получена именно из исследований голодающих людей. За немногими исключениями (отдельно отмеченными в тексте), метаболические эффекты кетогенной диеты идентичны эффектам голодания.

Критическим аспектом развития кетоза является именно количество углеводов в рационе — ограничение углеводов воспроизводит реакцию, наблюдаемую при полном голодании. Количество белка и жира в этом отношении менее критично (подробнее — в главе 9).

Краткий обзор фаз голодания

Автор делит голодание на пять отдельных фаз:

Изменения гормонов и доступности топлива

Большинство основных адаптаций к кетозу начинают проявляться к третьему дню и продолжаются как минимум 3 недели. В первые 3 дня голодания глюкоза крови падает с нормального уровня 80–120 мг/дл (4,4–6,7 ммоль/л) до приблизительно 65–75 мг/дл (3,6–4,2 ммоль/л)* (*пометка переводчика — пересчёт в ммоль/л произведён по формуле мг/дл ÷ 18, в оригинале только мг/дл). Инсулин падает с 40–50 мкЕд/мл до 7–10 мкЕд/мл. Оба показателя остаются стабильными на протяжении всего голодания.

Автор подчёркивает: организм стремится поддерживать почти нормальный уровень глюкозы крови даже в условиях полного голодания. Распространённое мнение, что кетоз не наступит, пока глюкоза крови не упадёт до 50 мг/дл — неверно. Также неверно популярное представление о полном отсутствии инсулина на кетогенной диете.

Одно из отличий между голоданием и кетогенной диетой заключается в том, что лёгкий инсулиновый ответ на белок пищи поддерживает глюкозу крови на чуть более высоком уровне — приблизительно 80–85 мг/дл (4,4–4,7 ммоль/л) — вероятнее всего, за счёт конверсии части белка пищи в глюкозу в печени.

Одновременно со снижением инсулина и глюкозы при ограничении углеводов повышаются другие гормоны — глюкагон, соматотропин, адреналин и норадреналин; кортизол, напротив, может снижаться. Это увеличивает скорость расщепления жира, и уровни СЖК и кетонов в крови возрастают.

Хотя печень производит кетоны с максимальной скоростью уже к третьему дню, концентрация кетонов в крови продолжает расти, достигая плато примерно к третьей неделе. Снижение глюкозы крови и последующий рост СЖК и кетонов, по всей видимости, и служат сигналом для запуска адаптаций, рассматриваемых далее в главе.

Помимо роста СЖК и кетонов, происходят изменения в концентрациях некоторых аминокислот в крови: повышаются разветвлённые аминокислоты (что указывает на усиленный распад белка), снижается аланин (вероятно, за счёт усиленного захвата печенью, либо за счёт сниженного высвобождения из мышц). Повышается также уровень мочевины — продукта распада белка. Все эти данные указывают на усиленный распад белка на начальных стадиях голодания.

К третьему дню ограничения углеводов организм перестаёт использовать значимые количества глюкозы как топливо — практически вся небелковая энергия получается за счёт окисления жира, как напрямую через СЖК, так и опосредованно через кетоновые тела.

2. Изменения использования кетонов и жира при голодании

Ключевая мысль

Краткосрочное и долгосрочное голодание различаются по динамике использования кетонов: в первые недели многие ткани (включая мышцы) активно используют кетоны, но после третьей недели почти полностью переходят на СЖК — чтобы «оставить» кетоны для мозга.

Использование жира и кетонов при кратковременном голодании

Измерения показывают, что приблизительно 90% общих энергозатрат организма покрывается СЖК и кетонами уже к третьему дню. После трёх недель голодания организм может получать до 93% топлива из СЖК.

Для человека с метаболической скоростью 2700 ккал/сутки примерно 2400 ккал обеспечивается за счёт СЖК (приблизительно 260 г жира). Учитывая, что 1 фунт (~454 г) жира содержит 3500 ккал, это представляет собой потерю почти двух третей фунта жира в день. Люди с меньшей массой тела и более низкой метаболической скоростью используют пропорционально меньше жира. Хотя такая экстремальная скорость потери жира делает голодание привлекательным как метод лечения ожирения, проблемы, связанные с полным голоданием (особенно потеря белка тела), делают его неприемлемым.

Главный вывод: состояние кетоза вызывает масштабный сдвиг метаболизма от глюкозы к жиру, приводящий к значительно большему окислению жира, чем на «сбалансированной» диете. Кетогенная диета — попытка использовать этот сдвиг для достижения максимальной потери жира при минимальной потере мышц.

Использование жира и кетонов при длительном голодании

Большинство тканей, кроме мозга, прекращают использовать кетоны как топливо после третьей недели кетоза — особенно это касается скелетных мышц. Если изначально мышцы получают до 50% энергии из кетонов, то к третьей неделе кетоза этот показатель падает до 4–6%.

Считается, что это происходит по следующей причине: в первые дни кетоза мозг ещё не способен использовать кетоны как топливо. Используя большое количество кетонов, скелетные мышцы предотвращают быстрый рост концентрации кетонов в крови, который мог бы вызвать ацидоз. По мере того как мозг адаптируется к использованию кетонов, скелетным мышцам приходится прекращать их использование — чтобы не лишать мозг топлива. Для практических целей, при длительном голодании основным топливом для всех тканей, кроме мозга (и некоторых других, описанных в разделе 3), являются именно СЖК, а не кетоны.

3. Изменения использования глюкозы и белка при голодании

Ключевая мысль

Снижение использования глюкозы и белка организмом — критическая адаптация по двум причинам: сбережение глюкозы для тканей, которым она необходима, и предотвращение избыточной потери белка, угрожающей жизни при длительном голодании.

Какие ткани используют глюкозу

Все ткани организма теоретически способны использовать глюкозу. За исключением мозга и нескольких других тканей (лейкоциты, костный мозг, эритроциты), все ткани организма могут использовать СЖК или кетоны как топливо при недоступности углеводов.

При обычном питании глюкоза — стандартное топливо для мозга и центральной нервной системы (ЦНС). ЦНС и мозг — крупнейшие ежедневные потребители глюкозы, требующие приблизительно 104 г глюкозы в сутки.

Эта особенность метаболизма мозга привела, вероятно, к самому важному заблуждению относительно кетогенной диеты — распространённому утверждению, что мозг может использовать только глюкозу. Это лишь условно верно: уже более 30 лет (на момент написания книги) известно, что после нескольких дней устойчивого кетоза мозг начинает получать всё больше топлива из кетонов, в итоге получая более половины своих энергопотребностей из кетонов, а остальное — из глюкозы.

Поскольку некоторые ткани продолжают использовать глюкозу, а потребность мозга в глюкозе никогда не падает до нуля, на кетогенной диете сохраняется небольшая потребность в глюкозе. Это поднимает вопрос: сколько глюкозы требуется организму, и может ли это количество быть обеспечено при полностью безуглеводном питании?

Сколько углеводов в день необходимо организму

При исключении углеводов из рациона организм проходит как минимум через три основные адаптации для сбережения имеющейся глюкозы и белка:

1. Общий сдвиг использования топлива от глюкозы к СЖК в большинстве тканей — сберегает имеющуюся глюкозу для мозга.
2. Адаптация в лейкоцитах, эритроцитах и костном мозге, которые продолжают использовать глюкозу: эти ткани расщепляют глюкозу частично до лактата и пирувата, которые поступают в печень и снова перерабатываются в глюкозу — таким образом нет чистой потери глюкозы из-за этих тканей, и их можно не учитывать в расчёте суточной потребности в углеводах.
3. Адаптация мозга — вероятно, самая важная: переход от использования исключительно углеводов к получению до 75% энергопотребностей из кетонов к третьей неделе устойчивого кетоза. Поскольку мозг — единственная ткань, продолжающая «расходовать» глюкозу организма, именно его потребность и определяет суточную потребность в углеводах.

Потребность мозга в глюкозе

В некетотическом состоянии мозг использует приблизительно 100 г глюкозы в сутки. Это означает, что любая диета, содержащая менее 100 г углеводов в сутки, вызовет кетоз, глубина которого будет зависеть от количества потребляемых углеводов (чем меньше углеводов — тем глубже кетоз). На начальных стадиях кетоза любое потребление углеводов ниже 100 г вызывает кетоз. По мере адаптации мозга к использованию кетонов и снижения потребности организма в глюкозе, для поддержания кетоза требуется потреблять всё меньше углеводов.

Автор уточняет: приведённое ниже обсуждение в полной мере относится к людям на стандартной кетогенной диете (СКД), не выполняющим физических нагрузок; та же информация применима и к людям на TKD или CKD в той части времени, что они проводят в кетозе. Влияние физической нагрузки на потребность в углеводах рассматривается в последующих главах.

Источники глюкозы при кратковременном кетозе

Гликоген печени и глюконеогенез

Изначальное депо углеводов в организме — печень, содержащая достаточно гликогена для обеспечения потребности мозга в глюкозе на протяжении приблизительно 12–16 часов. Далее в обсуждении автор предполагает, что гликоген печени истощён, кетоз установлен, и единственный источник глюкозы — эндогенные запасы топлива (запасённый жир и белок тела).

После истощения собственного гликогена печень становится одним из главных источников производства глюкозы (глюконеогенез) — из глицерола, лактата/пирувата и аминокислот аланина и глутамина. Почка также производит глюкозу по мере развития голодания.

Глицерол образуется при расщеплении триглицеридов жировой ткани, лактат и пируват — при расщеплении гликогена и глюкозы, а аланин и глутамин высвобождаются из мышц. Поскольку нас в первую очередь интересует потеря мышечной ткани во время кетоза, глюконеогенез из аланина и глутамина рассматривается далее подробнее.

Расщепление белка

При наступлении голодания уровни аланина/глутамина в крови значительно возрастают, что указывает на усиление расщепления мышечного белка. Аланин поглощается печенью, конвертируется в глюкозу и высвобождается обратно в кровоток. Глутамин конвертируется в глюкозу в почке. Также повышаются уровни разветвлённых аминокислот в крови, что указывает на распад скелетных мышц.

В первые недели голодания происходит выделение 12 г азота в сутки. Поскольку азот составляет приблизительно 16% массы белка, это представляет собой распад приблизительно 75 г белка тела для производства 75 г глюкозы. Если бы такая скорость распада белка продолжалась без изменений, белковые запасы организма были бы истощены в течение нескольких недель, что привело бы к смерти.

Уже после 1 недели голодания уровень аланина в крови начинает снижаться, а его захват почками уменьшается — это указывает на то, что организм уже пытается сберечь белок. При более длительном голодании уровни аланина и глутамина в крови продолжают снижаться, как и продукция глюкозы печенью; при этом продукция глюкозы в почке увеличивается.

Благодаря этим адаптациям потери азота снижаются до 3–4 г в сутки к третьей неделе голодания, что соответствует распаду приблизительно 20 г белка тела. При экстремально длительном голодании потери азота могут падать до 1 г в сутки, что соответствует распаду лишь 6 г белка тела. Однако расщепление белка никогда не падает до нуля, поскольку всегда существует небольшая потребность в глюкозе. Развитие кетоза при голодании критически важно именно для сбережения белка.

Расщепление жира

Глицероловая часть триглицеридов конвертируется в глюкозу в печени — приблизительно 10% от общей массы расщеплённых триглицеридов (независимо от того, поступают они из жира тела или из пищи) превращается в глюкозу. Человек среднего размера (150 фунтов, ~68 кг) может катаболизировать 160–180 г жира в сутки, что даёт 16–18 г глюкозы. Более крупный человек, соответственно, окисляет больше жира и производит больше глюкозы. Количество глицерола, конвертируемого в глюкозу, относительно постоянно день за днём и зависит главным образом от метаболической скорости.

Сводная таблица источников глюкозы (начальные стадии голодания)

Производство глюкозы при длительном голодании

По мере продолжения долгосрочной адаптации к кетозу происходит ряд дополнительных адаптаций для дальнейшего сбережения глюкозы. С третьего дня кетоза до трёх недель голодания мозг постепенно увеличивает использование кетонов как топлива, в итоге получая до 75% общей энергии из кетонов. Этот сдвиг означает, что мозгу требуется лишь 40 г глюкозы в сутки, а оставшиеся 60–75 г энергетических потребностей обеспечиваются кетонами. Это означает, что для производства глюкозы требуется расщеплять меньше белка. Поскольку расщепление триглицеридов всё равно даёт 18 г глюкозы в сутки, расщепление белка составит лишь 20 г в сутки.

Как отмечалось ранее, главная цель существования кетонов у человека, по всей видимости — обеспечить мозг жиро-производным, неуглеводным топливом.

Сводная таблица источников глюкозы (длительное голодание)

Резюме раздела

4. Кетоз и сбережение белка

Ключевая мысль

Существует по меньшей мере четыре возможных механизма, через которые кетоз способствует сбережению белка: снижение потребности в глюкозе, снижение потерь азота через почки, возможное прямое влияние на синтез белка и снижение уровня тиреоидных гормонов.

Механизм 1: Снижение потребности организма в глюкозе

Это, вероятно, главный механизм, через который кетоз сберегает азот (и, соответственно, белок) — подробно рассмотрен в предыдущих разделах: за счёт сдвига общего метаболизма организма к жиру и кетонам (особенно в мозге) меньше белка конвертируется в глюкозу, и белок сберегается.

Автор отмечает: предотвращение развития кетоза (с помощью препаратов или избыточного количества углеводов пищи) поддерживает потери азота на уровне, характерном для голодания. То есть развитие кетоза — критический аспект предотвращения избыточных потерь азота в период недостаточного потребления калорий. Это говорит о том, что некетогенные низкоуглеводные диеты (часто используемые бодибилдерами) могут на самом деле вызывать большие потери белка, поскольку препятствуют максимальному использованию жира организмом как топлива (этот вопрос рассматривается в главе 6).

Механизм 2: Снижение выведения азота через почки

Почка — основное место поглощения кетонов, и накопление кетонов в почке имеет как минимум два метаболических эффекта: усиление выведения кетонов с мочой (обнаруживается тест-полосками Ketostix) и нарушение поглощения мочевой кислоты (рассматривается в главе 7).

Выведение кетонов через почки имеет важное значение для сбережения азота: почка производит аммиак (требующий азота) как основание для нейтрализации кислотной природы кетонов и предотвращения закисления мочи. Это, как минимум, одно из возможных мест увеличения потерь белка при кетозе. По всей видимости, именно увеличенное выведение аммиака может быть основой давнего представления в бодибилдинге о том, что выведение кетонов указывает на потерю белка.

Однако по мере развития кетоза в почке формируется адаптация, предотвращающая избыточную потерю аммиака: по мере роста концентрации кетонов в крови почка увеличивает их реабсорбцию (обратное поглощение). Если бы это увеличенное поглощение сопровождалось увеличенным выведением кетонов, происходила бы дальнейшая потеря азота через продукцию аммиака.

Однако выведение кетонов с мочой не увеличивается, оставаясь чрезвычайно стабильным с первых дней кетоза. Поэтому большая часть кетонов, поглощаемых почкой, не выводится. Реабсорбция кетонов, по всей видимости, является адаптацией, предотвращающей дальнейшие потери азота, которые иначе происходили бы из-за усиленного синтеза аммиака. Эта адаптация потенциально способна сберечь 7 г азота (приблизительно 42 г белка тела) в сутки от потери.

Механизм 3: Прямое влияние на синтез и расщепление белка

Хорошо установлено, что расщепление белка снижается в процессе адаптации к полному голоданию, и одним из механизмов этого снижения является уменьшение потребности мозга в глюкозе. Также высказывалось предположение, что сбережение белка напрямую связано с кетозом. Многие популярные авторы предполагали, что кетоны напрямую обладают антикатаболическим эффектом, однако это не подтверждается всеми исследованиями.

Как описывалось ранее, мышцы получают до 50% энергопотребностей из кетонов в первые дни кетоза, но этот показатель быстро падает, и к третьей неделе кетоза мышцы получают из кетонов лишь 4–6% энергии. Это становится важным при рассмотрении временной динамики сбережения азота при кетозе.

Исследования с инфузией кетонов

Несколько исследований изучали влияние на распад белка при инфузии кетоновых тел на уровнях, сопоставимых с голоданием или кетогенной диетой. Из этих исследований три показали снижение распада белка, два других — не показали. Одно исследование предполагало, что кетоны напрямую анаболичны. Особенность этих исследований в том, что инфузия кетонов (обычно в виде солей кетонов, таких как ацетоацетат натрия) вызывает повышение pH крови — в противоположность лёгкому снижению pH крови, обычно наблюдаемому на кетогенной диете.

По меньшей мере одно исследование предполагает, что именно рост pH, а не сами кетоны, ответственен за снижение распада белка; приём бикарбоната натрия также может снижать распад белка на кетогенной диете. Однако, поскольку pH крови нормализуется в течение нескольких дней после начала кетоза, тогда как максимальное сбережение белка не наступает до третьей недели, представляется маловероятным, что изменения pH крови способны объяснить белоксберегающий эффект кетоза.

Автор отмечает, что эти исследования отличаются от обычного физиологического состояния кетоза по нескольким причинам: используемая смесь кетоновых солей химически не идентична кетонам, появляющимся в кровотоке; кроме того, повышение pH при инфузии кетоновых солей прямо противоположно снижению pH на кетогенной диете, что указывает на различие в эффекте. Поэтому кетоны, образующиеся в ходе естественного метаболического кетоза, всё же могут иметь прямой антикатаболический эффект.

Возможно, самый серьёзный аргумент против идеи о прямом антикатаболическом действии кетонов — временная динамика изменений азотистого баланса. Большинство исследований с инфузией проводились на людях, голодавших короткое время — ночь или несколько дней. Основное снижение потерь азота наступает не ранее третьей недели кетоза, когда мышцы уже почти не используют кетоны значимым образом. Все эти данные затрудняют построение механизма, по которому кетоны напрямую влияют на расщепление мышечного белка. По всей видимости, в противоположность распространённому мнению, кетоны не оказывают прямого антикатаболического эффекта.

Механизм 4: Влияние на уровни тиреоидных гормонов

Четвёртый возможный механизм, по которому кетоз может снижать расщепление белка, связан с тиреоидными гормонами, в первую очередь трийодтиронином (Т3). Т3 — один из наиболее активных гормонов в организме человека: хотя его чаще всего воспринимают просто как регулятор метаболической скорости, он влияет практически на все ткани организма, включая синтез белка. Снижение Т3 замедляет синтез белка, и наоборот. Это, среди прочего, одна из причин, почему низкоуглеводные диеты не идеальны для людей, желающих набрать мышечную массу: снижение Т3 негативно влияет на синтез белка.

В организме есть два типа тиреоидных гормонов: основной активный гормон — Т3 (трийодтиронин), отвечающий за большинство метаболических эффектов; второй — Т4 (тироксин), приблизительно в пять раз менее метаболически активный, чем Т3, и считающийся депо-формой Т3 (может конвертироваться в Т3 в печени).

Уровень Т3 в организме в первую очередь связан с содержанием углеводов в рационе, хотя калорийность также играет роль. При калорийности выше 800 ккал/сутки именно содержание углеводов в рационе является критическим фактором регуляции уровня Т3, и минимум 50 г углеводов в сутки необходим для предотвращения падения Т3. Напротив, в одном исследовании диета на 1500 ккал, содержащая 50% углеводов и 50% жира, всё же вызывала падение Т3 — это указывает на то, что потребление жира также может влиять на метаболизм тиреоидных гормонов.

При калорийности ниже 800 ккал/сутки, даже если 100% этих калорий приходится на углеводы, уровень Т3 снижается. В течение первых дней кетогенной диеты Т3 быстро падает. Это часть адаптации, предотвращающей потери белка, и добавление синтетического Т3 увеличивает потери азота на кетогенной диете. Фактически, способность быстро снижать уровень Т3 может быть одним из факторов, определяющих, сколько белка будет сбережено при дитинге.

Гипотиреоз и синдром эутиреоидной слабости (ESS)

Существуют два распространённых синдрома, связанных с низким уровнем Т3, которые необходимо различать между собой. Гипотиреоз — заболевание, характеризующееся более высоким, чем в норме, уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) и сниженными уровнями Т3 и Т4. Симптомы включают усталость и сниженную метаболическую скорость.

Снижение Т3 при гипотиреозе необходимо отличать от снижения Т3, наблюдаемого при дитинге или ограничении углеводов. Низкий уровень Т3 при нормальных уровнях Т4 и ТТГ (как наблюдается на кетогенной диете) клинически известен как синдром эутиреоидной слабости (ESS) и не сопровождается метаболическими нарушениями, характерными для гипотиреоза. Снижение Т3 не выглядит связанным со снижением метаболической скорости на кетогенной диете.

Как и в случае с другими гормонами организма (например, инсулином), снижение уровня циркулирующего Т3 может компенсироваться увеличением активности и/или числа рецепторов. Это было продемонстрировано в мононуклеарных клетках крови, но не изучалось в человеческих мышечных или жировых клетках. Таким образом, хотя уровень Т3 на кетогенной диете снижается, это, по всей видимости, не является причиной снижения метаболической скорости.

Резюме главы

Медицинские термины

Биохимические и физиологические механизмы (сводно)

1. Истощение гликогена печени (12–16 ч) → снижение глюкозы крови → снижение инсулина, рост глюкагона/GH/катехоламинов → усиление липолиза → рост СЖК и кетонов в крови.
2. Начальный рост глюконеогенеза из аланина/глутамина мышц (12 г азота/сутки ≈ 75 г белка) → постепенное снижение к 3-й неделе (3–4 г азота/сутки ≈ 20 г белка) по мере адаптации мозга к кетонам.
3. Мозг постепенно переходит с 100% глюкозы на до 75% энергии из кетонов (к 3-й неделе) → потребность в глюкозе падает с ~100 г до ~40 г/сутки → пропорционально снижается необходимый глюконеогенез из белка.
4. Мышцы изначально получают до 50% энергии из кетонов (первые дни) → падение до 4–6% к 3-й неделе — адаптация, «освобождающая» кетоны для мозга.
5. Почка реабсорбирует кетоны вместо их выведения → предотвращение дополнительной потери азота через синтез аммиака (потенциальное сбережение ~7 г азота/сутки).
6. Падение Т3 (синдром ESS) при ограничении углеводов <50 г/сутки или калорийности <800 ккал/сутки → снижение синтеза белка как механизм сбережения энергии/субстрата, не связанный с патологическим гипотиреозом.

Практические выводы автора

• Кетоз — не признак распада белка, а механизм, минимизирующий потери белка при дефиците калорий; подавление кетоза (медикаментозно или избытком углеводов) усиливает потери азота.
• Утверждение «мозг работает только на глюкозе» — заблуждение: мозг адаптивно переходит на кетоны (до 75% энергии) уже в течение нескольких недель кетоза.
• Организму не требуется углеводы пищи для выживания — он способен производить необходимую глюкозу из жира и белка, хотя ценой является некоторая потеря белка тела при полном голодании.
• Добавление белка в рацион на кетогенной диете позволяет поддерживать кетоз, используя часть пищевого белка для глюконеогенеза вместо расщепления белка тела — это и есть механизм практического «белкового сбережения» на кетогенной диете (в отличие от полного голодания).
• Некетогенные низкоуглеводные диеты (без выраженного кетоза) могут парадоксально приводить к большим потерям белка, чем правильно выстроенная кетогенная диета — поскольку не дают организму максимально переключиться на использование жира.
• Распространённое в бодибилдинге представление о прямом антикатаболическом эффекте кетонов не подтверждается достаточно: временная динамика данных делает такой механизм маловероятным; белоксберегающий эффект, по всей видимости, реализуется в первую очередь через снижение потребности в глюкозе, реабсорбцию кетонов почкой и снижение Т3.
• Падение Т3 на кетогенной диете — адаптивный механизм сбережения белка (ESS), а не патология (гипотиреоз), и не связано со снижением метаболической скорости.

Что обязательно запомнить врачу

Список источников, упомянутых в главе

1. Fery F, et al. Hormonal and metabolic changes induced by an isocaloric isoproteinic ketogenic diet in healthy subjects. Diabete Metab (1982) 8: 299–305.
2. Bloom W, Azar G. Similarities of carbohydrate deficiency and fasting. Part I. Arch Intern Med (1963) 112: 333–337.
3. Azar G, Bloom W. Similarities of carbohydrate deficiency and fasting. Part II. Arch Intern Med (1963) 112: 338–343.
4. Cahill G. Starvation. Trans Am Clin Climatol Assoc (1982) 94: 1–21.
5. Cahill G. Starvation in man. N Engl J Med (1970) 282: 668–675.
6. Cahill G, Aoki TT. How metabolism affects clinical problems. Medical Times (1970) 98: 106–122.
7. Cahill G, et al. Hormone-fuel relationships during fasting. J Clin Invest (1966) 45: 1751–1769.
8. Owen OE, et al. Liver and kidney metabolism during prolonged starvation. J Clin Invest (1969) 48: 574–583.
9. Owen OE, et al. Protein, fat and carbohydrate requirements during starvation. Am J Clin Nutr (1998) 68: 12–34.
10. Wolfe RR, et al. Effect of short-term fasting on lipolytic responsiveness. Am J Physiol (1987) 252: E189–E196.
11. Jensen MD, et al. Lipolysis during fasting. J Clin Invest (1987) 79: 207–213.
12. Haymond MW, et al. Effects of ketosis on glucose flux in children and adults. Am J Physiol (1983) 245: E373–E378.
13. Garber AJ, et al. Hepatic ketogenesis and gluconeogenesis in humans. J Clin Invest (1974) 54: 981–989.
14. Carlson MG, et al. Fuel and energy metabolism in fasting humans. Am J Clin Nutr (1994) 60: 29–36.
15. Robinson AM, Williamson DH. Physiological roles of ketone bodies as substrates and signals. Physiol Rev (1980) 60: 143–187.
16. Phinney SD, et al. The human metabolic response to chronic ketosis without caloric restriction. Metabolism (1983) 32: 757–768.
17. Swendseid ME, et al. Plasma amino acid levels in subjects fed isonitrogenous diets. Am J Clin Nutr (1967) 20: 52–55.
18. Felig P, et al. Amino acid metabolism during prolonged starvation. J Clin Invest (1969) 48: 584–594.
19. Elia M, et al. Ketone body metabolism in lean male adults during short-term starvation. Clinical Science (1990) 78: 579–584.
20. Felig P, et al. Utilization of metabolic fuels in obese subjects. Am J Clin Nutr (1968) 21: 1429–1433.
21. Owen OE, Reichard GA. Human forearm metabolism during progressive starvation. J Clin Invest (1976) 50: 1536–1545.
22. Mitchell GA, et al. Medical aspects of ketone body metabolism. Clinical & Investigative Medicine (1995) 18: 193–216.
23. Sokoloff L. Metabolism of ketone bodies by the brain. Ann Rev Med (1973) 24: 271–280.
24. Felig P, et al. Blood glucose and gluconeogenesis in fasting man. Arch Intern Med (1969) 123: 293–298.
25. Owen OE, et al. Brain metabolism during fasting. J Clin Invest (1967) 10: 1589–1595.
26. "Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus: Theory and Practice" 5th ed. Ed. Porte D, Sherwin R. Appleton and Lange, 1997.
27. Bistrian BR, et al. Effect of a protein-sparing diet and brief fast on nitrogen metabolism. J Lab Med (1977) 89: 1030–1035.
28. Bortz WM, et al. Glycerol turnover in man. J Clin Invest (1972) 51: 1537–1546.
29. Balasse EO, Fery F. Ketone body production and disposal. Diabetes/Metabolism Reviews (1989) 5: 247–270.
30. Flatt JP, Blackburn GL. The metabolic fuel regulatory system. Am J Clin Nutr (1974) 27: 175–187.
31. Sapir DG, Owen OE. Renal conservation of ketone bodies during starvation. Metabolism (1975) 24: 23–33.
32. Sherwin RS, et al. Effect of ketone infusion on amino acid and nitrogen metabolism in man. J Clin Invest (1975) 55: 1382–1390.
33. Pawan GLS, Semple SJG. Effect of 3-hydroxybutyrate in obese subjects. Lancet (1983) 1: 15–17.
34. Beaufrere B, et al. Effects of D-beta-hydroxybutyrate and long- and medium-chain triglycerides on leucine metabolism. Am J Physiol (1992) 262: E268–E274.
35. Fery F, Balasse EO. Differential effects of sodium acetoacetate and acetoacetic acid infusions. J Clin Invest (1980) 66: 323–331.
36. Miles JM, et al. Failure of infused b-hydroxybutyrate to decrease proteolysis in man. Diabetes (1983) 32: 197–205.
37. Nair KS, et al. Effect of b-hydroxybutyrate on whole-body leucine kinetics. J Clin Invest (1988) 82: 198–205.
38. Gougeon-Reyburn R, Marliss EB. Effects of sodium bicarbonate on nitrogen metabolism and ketone bodies. Metabolism (1989) 38: 1222–1230.
39. Hagenfeldt L, Wahren J. Human forearm metabolism during exercise VI. Scand J Clin Lab Invest (1971) 27: 299–306.
40. "Werner and Ingbar's The Thyroid." Braverman LE, Utiger RD. Lippincott-Raven, 1995.
41. Van Gaal LF, et al. Factors determining energy expenditure during very-low-calorie diets. Am J Clin Nutr (1992) 56: 224S–229S.
42. Freake HC, Oppenheimer JH. Thermogenesis and thyroid function. Annual Rev Nutr (1995) 15: 263–291.
43. Pasquali R, et al. Effects of dietary carbohydrates during hypocaloric treatment of obesity on peripheral thyroid hormone metabolism. J Endocrinol Invest (1982) 5: 47–52.
44. Fery F, et al. Hormonal and metabolic changes induced by an isocaloric isoproteinic ketogenic diet. Diabete et Metabolisme (1982) 8: 299–305.
45. Serog P, et al. Effects of slimming and composition of diets on VO2 and thyroid hormones. Am J Clin Nutr (1982) 35: 24–35.
46. O'Brian JT, et al. Thyroid hormone homeostasis in states of relative caloric deprivation. Metabolism (1980) 29: 721–727.
47. Spaulding SW, et al. Effect of caloric restriction and dietary composition of serum T3 and reverse T3 in man. J Clin Endocrin Metab (1976) 42: 197–200.
48. Pasquali R, et al. Relationships between iodothyronine peripheral metabolism and ketone bodies. J Endocrinol Invest (1982) 6: 81–89.
49. Otten MH, et al. The role of dietary fat in peripheral thyroid hormone metabolism. Metabolism (1980) 29: 930–935.
50. Yang MU, Van Itallie TB. Variability in body protein loss during protracted severe caloric restriction. Am J Clin Nutr (1984) 40: 611–622.
51. Acheson KJ, Berger AG. A study of the relationship between thermogenesis and thyroid hormones. J Clin Endocrin Metab (1980) 51: 84–89.
52. Matzen LE, Kvetny J. The influence of caloric deprivation and food composition on TSH, thyroid hormones and nuclear binding of T3. Metabolism (1989) 38: 555–561.